Op zesjarige leeftijd (1473) werd Karel tijdens een belegering van Nijmegen door Karel de Stoute (1433-1477) naar Gent gevoerd om daar opgevoed te worden aan het Bourgondische hof. Hij vocht mee tegen de legers van de Franse koning Karel VIII. In de Slag bij Béthune (1487) werd hij gevangen genomen. Zijn gevangenschap duurde vijf jaar. In 1492 werd hij vrijgekocht en werd hij bij terugkomst in Gelre gehuldigd en als hertog erkend. Hij was toen 19 jaar. Zijn gebied bestond op het hoogtepunt uit Gelre, Zutphen, Overijssel, Drenthe, Friesland en Groningen (op enkele steden na).
Karel van Gelre wist zich gesteund door zijn veldheer Maarten van Rossum en kon de ongelijke strijd tegen de Habsburgers, die bekend staat onder de naam Gelderse oorlogen, nog enige tijd vol houden. Dit markeert een belangrijke fase in de vorming van de Nederlandse eenheidsstaat. Karel van Gelre was in feite de laatste zelfstandige feodale heerser in de Nederlanden. Hij bezat een groot politiek inzicht waardoor hij precies wist wannneer hij toe moest geven en vrede sluiten en wanneer hij de gesloten overeenkomst weer kon verbreken. Ook wist hij optimaal gebruik te maken van de Europese machtverhoudingen door Franse steun in te roepen.
In 1504 kon hij niets anders doen dan zich overgeven en vrede sluiten met de Habsburgers in de persoon van de Philips de Schone. Deze had in 1502 al Arnhem veroverd. In het kasteel van Rozendaal moest hij voor Philips te knielen: de 'knieval van Rozendaal'. Een voorwaarde van de overeenkomst was dat Karel uit Gelre werd verbannen en in Spanje bij het Spaanse Hof moest verblijven. Hij reisde braaf naar Antwerpen om zich in te schepen maar toen de kust in 1505 weer veilig was, omdat Philips naar Spanje was vertrokken, keerde hij onmiddellijk weer naar Gelre terug om zijn regering als hertog voort te zetten. Toen Philips in 1506 in Spanje overleed, werd het pokerspel van Karel beloond. In de daaropvolgende jaren wist hij de troepen van Margaretha van Oostenrijk, die door haar vader Maximilaan van Oostenrijk als landvoogdes was aangesteld, te verslaan en Gelre stukje voor stukje terug te veroveren. Karel van Gelre bleef een lastige tegenstander. Maandenlang belegerden Margaretha's troepen de Gelderse stad Venlo, maar de stad bleef onneembaar. Uiteindelijk besloot Margaretha om met hem tot een vergelijk te komen en Karel te erkennen als hertog van Gelre (1513). In 1514 slaagde Karel erin door soldaten Arnhem binnen te smokkelen (via een soort paard van Troje) deze stad terug te veroveren.
In 1515 besteeg Karel V de troon van Spanje en kreeg Karel van Gelre het moeilijk maar door het bondgenootschap met Frankrijk en de strijd die de Habsburgers op andere fronten moesten leveren kon hij het toch nog lang volhouden. In 1522/1523 wist hij zelfs Groningen, Drenthe en Friesland onder zijn invloed te brengen. Zijn legerleider Maarten van Rossum plunderde in 1528 Den Haag. In Holland en Utrecht waren ze de Geldersen helemaal zat. Margaretha van Oostenrijk bracht een grote troepenmacht op de been en nog in dat zelfde jaar werd de voor Gelre ongunstige Vrede van Gorkum gesloten.
Na de dood van Karel van Gelre in 1538 kwam het hertogdom aan hertog Willem van Kleef. Deze werd echter in 1543 bij het Tractaat van Venlo genoodzaakt het hertogdom af te staan aan Karel V.
Karel van Gelre
Karel van Gelre (Karel van Egmond, 9 november 1467 – 30 juni 1538) was hertog van Gelre en graaf van Zutphen. Hij was de zoon van Adolf van Egmont, Hertog van Gelre en Graaf van Zutphen, en Catharina van Bourbon. Hij werd geboren in Grave en overleed in Arnhem. Hij ligt begraven in de St. Eusebiuskerk te Arnhem.